战疫史志⑰医学进步启示录 | 从人痘到牛痘 人类打开疫苗的“盒子”

封面新闻记者 李媛莉

整个近代史，天花坐稳了杀死人类的头把交椅。

天花，亦是被人类消灭的第一个传染病。

当后人在探究，是什么消灭了天花时，关于人类如何一步步战胜疾病的跋涉，已经汇入人类医学史的长河。

我们有必要随时淌进这条河，回到来时的道路，找寻未来的希望。

《黄帝内经》中提到，治病要用“毒药”，所谓“以毒攻毒”。中医始用此方法对付天花，唐宋年间已存在。医者从天花患者的脓疮中取出浆液，植入健康人的身体用于防治，叫作人痘接种。

明代万历、天启年间，各种有关种人痘的书籍出现。到清朝，人痘接种预防天花的办法被大范围推广。曾患过天花的“麻脸皇帝”康熙，在太医院下专门设痘诊科，并广征名医；还在北京城内设专门的“查痘章京”，负责八旗防痘事宜。他曾专门派人迎请民间著名种痘医师张琰入宫为皇族和旗人种痘。

△康熙皇帝 图片来源：故宫博物院官网

演化生物学家、人类学家贾雷德·戴蒙德曾揭示人体如何战胜病毒：在抵抗某种使人体受到感染的病菌的过程中，人体将逐步形成特定的抗体，这使得在痊愈之后不大可能再次受到同样病菌的感染。其中一些疾病，如麻疹、风疹、百日咳、流行性腮腺炎，以及天花，由一次感染激发起来的抗体足以使人体终身获得免疫。

这就是预防接种的原理——给人体接种一种已死或者变弱了的病菌，促使人体产生抗体，不必真的经历一场疾病，便可拥有终身抵御这种病菌的能力。

可以看到，人痘接种的实质是有意让健康者接受天花病毒，促使其产生抗体。不过直接取用患者身上的天花病毒，“染”到健康者身上，风险极高。量少，接种失败；过量，病毒致死。

在人类与天花的数千年对抗中，后者很长时间占据绝对优势，“麻脸”便是习以为常的存在，以至于没有麻脸的人，成了特别。

十八世纪是天花肆虐欧洲的年代，英国医生爱德华·琴纳（Edward Jenner 1749-1829）致力于钻研解决办法。他注意到，几乎所有挤牛奶的女工，都没有“麻脸”。漂亮的挤奶女郎引起了琴纳的好奇，他发现了她们身上有一处共性——牛奶女工的牛痘。

△爱德华·琴纳 图片来源：百度百科

牛痘是人畜可以共染的病毒，但对牛和人都没有严重危害。英国乡间有流传，“只要患过牛痘，便不会染上天花”。

从1788年起，琴纳开始在动物身上进行试验，用牛奶女工的牛痘代替天花患者身上的人痘，对抗天花。连续8年，实验指向同一结果，牛痘可以有效预防天花。

1796年5月14日，琴纳进行首列人体实验。他从挤奶女工尼姆斯（Sarah Nelmes）手上取出牛痘疮疹中的浆液，接种至8岁男孩菲普斯(James Phipps)的胳膊上。两个月后，他用真正的天花浆液接种至菲普斯体内。结果男孩并没有感染天花，之前的牛痘接种似乎让他获得了免疫。

此后两年，琴纳多次进行同样的人体实验，结果都是一致的：凡是得过牛痘的孩子，都对天花病毒免疫。1798年琴纳宣布天花可以通过牛痘接种进行预防。

他将这一项预防措施称为“Vaccination”， Vacca在拉丁文中的意思是奶牛。Vaccination的中文翻译，是“疫苗接种”。

△图片来自网络

牛痘接种迅速在全球传开。1977年，埃塞俄比亚记录了人类历史的最后一列天花患者，1979年10月26日，WHO（世界卫生组织）正式宣传：天花在全世界范围被根除。

这是人类历史上第一次在与传染病的战斗中获得胜利。

尽管牛痘技术的现实应用非常成功，但科学家并没有满意。人们需要从理论上解释，为什么牛痘能对抗天花。

十九世纪五十年代，化学家路易·巴斯德(Louis Pasteur)证实了疾病与病菌的关系，发现特定的微生物病原会造成特定的疾病。并且他发现，细菌在人工培养基上长时间生长毒性会减弱，但免疫原性依然存在。

△路易·巴斯德 图片来自百度百科

依此理论，1881年，巴斯德将免疫原性强的炭疽杆菌人工减毒，用来接种至羊的体内，最终证明接种了炭疽杆菌疫苗的羊，不会再得此病。

狂犬病毒不像细菌那样可以分离培养，但巴斯德确证引起狂犬病的病原微生物存在于患病动物的脊髓或脑组织中。因此他选择兔脑传代，以获得减毒株，然后成功制成活疫苗。

随着微生物和免疫学的发展，疫苗被真正定义：是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

基于这种方法，更多的疫苗得以出现。霍乱弧菌加热灭活制成的减毒活疫苗；在培养基上连续培养13年213代获得减毒的卡介苗(BCG)等。

随着学科发展，一些传统经典疫苗品种又进一步改造为新的疫苗，一些用经典技术无法开发的疫苗则找到了解决问题的途径。

1972年，重组基因工程贡献浓墨重彩的技术支持，催生重组基因疫苗。使用DNA重组生物技术，可以把病原体外壳蛋白质中，能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质定向插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，经表达、纯化后而制得疫苗。如今卡介苗、重组疫苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等，正在进行重组基因工程疫苗研究。

结合疫苗的出现在20世纪80年代，科学家通过化学方法把糖分子和蛋白质（破伤风梭菌或白喉杆菌的类毒素）相连，研制出了一种结合疫苗。预防肺炎和脑膜炎的疫苗就是用这种方法制成的。

放眼当下，备受关注的疫苗非核酸疫苗莫属。核酸疫苗又称基因疫苗或DNA疫苗，通过某种载体（比如纳米颗粒）把DNA疫苗运到人体细胞里，它们会指导细胞生产免疫活性成分，细胞再把这些活性成分“吐”出，刺激人体获得相应的免疫力，但不会致病。

△图片来源 IC Photo

核酸疫苗甚至可以转染食物细胞，如将乙肝病毒核酸疫苗插入西红柿细胞基因组中，当食用西红柿的同时就接种了疫苗。

科技进步带来无限可能，对于疫苗接种方式的新探索，同样是科学家孜孜不倦的追求。除了传统的注射方式，口服、皮肤贴片、鼻腔喷雾和改良水果等，都是目标。

随着免疫学研究的深入，人类对疫苗的期待越来越多，希望它不仅是“治未病”。研究人员已经在行动，试图通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗疾病或防止疾病恶化的效果，这类疫苗产品就是治疗性疫苗。

全球不乏已在研究的治疗性疫苗：用于肿瘤治疗的肿瘤疫苗，是利用肿瘤抗原进行主动免疫，刺激肌体对肿瘤的主动特异性免疫反应，以阻止肿瘤的生长、扩散与转移；用于心血管系统疾病治疗的疫苗，旨在干预免疫过程来防治动脉粥样硬化(AS)的发生和发展；瑞士一家生物技术公司称，一种用于治疗高血压病的疫苗CYT006-AngQb有良好的临床开发前景……

另一方面，当人类在奋力向前时，传染病“肇事者”并不甘于沉寂。1970年代以来，全球新发现的致人传染病病原体超过40种，如HIV病毒、禽流感病毒、SARS病毒、疯牛病朊病毒、猴痘病毒、莱姆病毒、埃博拉病毒、军团菌、O139霍乱弧菌等。人们司空见惯的流感病毒在不断推陈出新，例如，继由H1N1病毒引起了“西班牙流感”之后，先后由H2N2亚型病毒上演了“亚洲流感”，由H3N2病毒上演了“香港流感”。或者级别低一点儿的流感，在欧美、亚洲范围内几乎每隔几年就上演一次。还有那些从未交过手的新型病毒，虎视眈眈躲在暗处。

△图片来自网络

“同人类争夺地球统治权的唯一竞争者就是病毒。”1958年诺贝尔生理学或医学奖获得者莱德伯格的话，如警钟长鸣。过去的两百年，是人类与病菌对抗最为激烈的一段，我们第一次扭转局面，站到了先发制人的位置，扼住了人类最大杀手的咽喉。人类的平均寿命与十九世纪末相比，得到数十年的延长。

我们已经打开了疫苗的“盒子”。一次次战胜疾病的挑战让我们相信，疾病在制造问题的同时，也提供了解。

参考资料：

张钫.从人痘到牛痘[J]，科学世界，2018年06期

[美]贾雷德·戴蒙德.枪炮、病菌与钢铁，上海译文出版社

黄建东.人类征服天花的里程碑——话说詹纳“牛痘接种法”的发明[J].发明与创新，2003，（9）：42-43

刘学礼.中国古代的免疫思想与人痘接种术[J].医学与哲学，1993（11）

寇毅，简述疫苗三次革命[J] ,中华医史杂志

(美)普洛特金,《疫苗学(第5版)(精)》,人民卫生出版社.2011

谢忠平，李琦涵，与传染病抗争：疫苗的应用与发展，2007

△图据网络

群体免疫力是指人群对传染病的抵抗力。每一种传染性疾病都有自己的基本传染数（R0），基本传染数指的是在人群都对其没有免疫力的情况下，一个感染这种病的人平均可以传染多少人。比如，SARS的R0值是2～5，这就意味着一名SARS病毒携带者可以感染2～5名健康人。R0值越大，这种疾病就越容易传播。想要获得群体免疫力，人群中能产生免疫应答的人数就必须达到一定比例，这样才能阻止病毒的传播，控制疾病的蔓延。这个比例用“人数×（11/R0）”来计算。拿季节性流感来说，其R0值在1.28左右，那么100人的群体中对流感免疫的人至少要达到22［100×（11/1.28）≈22］人，才能阻止病毒的传播。群体中获得免疫的人越多，越能阻止病毒的侵入。试想当99人都对流感病毒免疫时，携带流感病毒的那个人就不会感染其他人了。